Cirrosis

        La cirrosis es la responsable de la mayoría de las muertes de origen hepático. Las causas más importantes son el abuso de alcohol, la hepatitis vírica y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Otras causas pueden ser la enfermedad biliar y la sobrecarga de hierro. La cirrosis, al ser una etapa final de la hepatopatía crónica, se define por tres características morfológicas principales:

• Tabiques fibrosos en puentes en forma de bandas delicadas o de cicatrices más amplias que unen los espacios porta entre sí, y con las venas hepáticas terminales. La fibrosis es la principal característica del daño progresivo en el hígado.

Hígado teñido con tricrómico. En azul se ven los tabiques fibrosos.

• Los nódulos parenquimatosos que contienen los hepatocitos rodeados por la fibrosis tienen unos diámetros muy variabes, desde muy pequeños (>0,3 cm, micronódulos) a muy grandes (varios centimetros, macronódulos). La nodularidad es consecuencia de los ciclos de regeneración y cicatrización de los hepatocitos.

• Alteración de la arquitectura de todo el hígado. La lesión parenquimatosa y la fibrosis consecuente son difusas extendiéndose por todo el hígado. La lesión focal con cicatrización no constituye una cirrosis,  ni causa la transformación nodular sin fibrosis.

Patogenia.

        Los procesos patogénicos centrales de la cirrosis son la muerte de los hepatocitos, el depósito de matriz extracelular y la reorganización vascular. En el hígado normal, el colágeno intersticial (tipos I y III) se concentra en los espacios porta y alrededor de las venas centrales y aparecen finas hebras de colágeno tipo IV en el espacio de Disse. En la cirrosis, el colágeno tipo I y III se deposita en el espacio de Disse, creando tractos septales fibróticos.

        La arquitectura vascular del Hígado se altera por el daño y la cicatrización del parénquima, con la formación de nuevos canales vasculares en los tabiques fibróticos que conectan los vasos en la región portal (arterias hepáticas y venas porta) con las venas hepáticas terminales, a modo de cortocircuito para la sangre procedente del parénquima. El depósito de colágeno en el espacio de Disse se acompaña por la pérdida de fenestraciones de las células endoteliales sinusoidales (capilarización de sinuoides) y deterioro de la función sinusoidal.

        El mecanismo predominante de la fibrosis es la proliferación de las células hepáticas estrelladas y su activación en células altamente fibrógenas. Esto se inicia por una serie de cambios que incluyen el incremento de la expresión del receptor del factor beta de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-beta) en las células estrelladas. Al mismo tiempo las células de Kupffer y los linfocitos liberan citocinas y quimiocinas que modulan la expresión génica en las células estrelladas que participan en la fibrogenia, como son el TGF-beta y sus receptores, la metaloproteinasa 2 (MMP-2) y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas 1 y 2 (TIMP-1 y 2). 

        A medida que las células estrelladas se convierten en miofibroblastos, liberan factores quimiotácticos y vasoactivos, citocinas y factores de crecimiento. Los miofibroblastos son células contráctiles capaces de constreñir los canales vasculares y aumentar la resistencia vascular dentro del parénquima hepático.

        Los estímulos respponsables de la activacion de las células estrelladas tienen varios orígenes: a) inflamación crónica, con producción de citocinas inflamatorias como TNF, linfotoxina e IL-10 y productos de peroxidación lipídica; b) producción de citocinas y quimiocinas por las células de Kupffer, células endoteliales, hepatocitos y células epiteliales de la vía biliar; c) en respuesta a las alteraciones de la MEC, y d) por estimulación directa de las células estrelladas por las toxinas.

        Durante todo el proceso del daño y fibrosis en el desarrollo de la cirrosis, los hepatocitos supervivientes son estimulados para regenerarse y proliferar formando nódulos esféricos dentro de los tabiques fibrosos.

Nódulo de regeneración

        El resultado neto es un hígado fibrótico y nodular en el que la llegada de la sangre a los hepatocitos está gravemente comprometida, al igual que la capacidad de los mismos de segregar sustancias hacia el plasma.           La alteración de la interfase entre el parénquima y los espacios porta también oblitera los conductos biliares, lo que determina la ictericia.